2. Jak działa Witamina K?
Cały cykl biochemicznych przemian witaminy K zachodzi w wątrobie. Enzym γ-karboksylaza zmienia zredukowaną, hydrochinonową postać tej witaminy (KH2) w formę utlenioną – 2,3-epoksyd (KO). Następnie zostaje ona przekształcona w hepatocytach (komórkach wątrobowych), z udziałem enzymu – reduktazy 2,3-epoksydowej, do postaci chinonowej (K). Ostatni etap przemian to konwersja K do hydrochinonu. Kofaktorem tej reakcji jest NADPH a katalizatorem enzym – reduktaza chinonowa, zamykając cykl regeneracji aktywnej postaci witaminy K. Aktywną formą tego związku jest KH2, będąca kofaktorem dla γ-karboksylazy biorącej udział w procesie przekształcenia reszt kwasu glutaminowego (Glu) do reszt zmodyfikowanego kwasu γ-karboksyglutaminowego (Gla). Te z kolei, przechodząc do postaci formy aktywnej, wykazują zdolność wiązania wapnia (ten rodzaj modyfikacji określany jest mianem białek Gla). Cykl przekształceń witaminy K oraz proces karboksylacji (przyłączenia cząsteczki dwutlenku węgla) białek Glu do Gla są nierozerwalnie ze sobą powiązane.
2.1. Wpływ na układ krwionośny
2.1.1. Stymulacja procesu krzepnięcia krwi
Najistotniejszą funkcją witaminy K jest jej udział w syntezie łańcucha polipeptydowego białek, czyli translacji na matrycy mRNA. Wątroba wytwarza tylko proteiny w formie nieaktywnej. Istnieje szereg czynników regulujących krzepnięcie krwi zależnych od tej witaminy. Jest to czynnik II, VII, IX, X oraz białko C i S. Stanowią one formę swoistych prekursorów, których aktywacja może zajść tylko w obecności witaminy K. Przyłączenie cząsteczki dwutlenku węgla do tych białek warunkuje zdolność do wiązania jonów wapnia, niezbędnych w agregacji tych czynników do płytek krwi, a to aktywuje proces krzepnięcia krwi. W przypadku, gdy w organizmie występuje niedobór tej witaminy, wzrasta we krwi stężenie wolnych prekursorów nazywanych nieukarboksylowanymi białkami Gla (PIVKA – Proteins Induced by Vitamin K Absence), które, pozostając funkcjonalnie nieaktywne, prowadzą do zaburzeń obserwowanych w różnych tkankach i organach. Ich podwyższony poziom to czuły marker niedoboru witaminy K.
2.1.2. Proliferacja fibroblastów sercowych oraz modulacja potencjału czynnościowego
Udowodniono, że witamina K może pozytywnie wpływać na wzrost liczby fibroblastów sercowych. Jest to możliwe, ponieważ utworzone w wyniku reakcji zależnej od tej witaminy egzogenne białko Gas6, zawierające N-końcowe reszty kwasu γ-karboksyglutaminowego, stymuluje zarówno syntezę DNA, jak i proliferację (namnażanie) fibroblastów sercowych w warunkach wolnych od surowicy. Ponadto scharakteryzowano wpływ witaminy K na potencjał czynnościowy serca oraz prądy sodowe i potasowe. Dowiedziono, że dożylne podanie tego związku moduluje potencjał czynnościowy poprzez blokowanie kanałów jonowych, co było związane z polaryzacją i repolaryzacją komórek tego organu.
2.1.3. Zapobieganie zwapnieniu naczyń krwionośnych.
Zwapnienie naczyń krwionośnych to niebezpieczny proces chorobowy przyczyniający się do spadku elastyczności tkanek układu krążenia, co powoduje miażdżycę oraz szczególnie niebezpieczną sztywność tętnic, mogąca prowadzić do zgonu. To postępujące zwyrodnienie naczyń jest spowodowane odkładaniem się w nich soli wapniowo-fosforanowych, co powoduje, że z czasem trudno jest je rozróżnić histomorfologicznie od tkanki kostnej. Im intensywniejsze zwapnienie tętnic, tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest większa. W strukturze ścian zwapnionych naczyń krwionośnych zaobserwowano występowanie szeregu białek, typowych dla tkanek chrzęstnej i kostnej, np. osteonektynę, osteokalcynę, osteopontynę czy niedokarboksylowanego białka Gla macierzy – MGP (Matrix Gla Protein). Sugeruje to, że jest to proces zbliżony do uwapnienia kośćca. W całym mechanizmie odkładania się w tkankach układu krążenia soli wapniowo-fosforanowych główną rolę odgrywają komórki mięśni gładkich naczyń, które są odpowiedzialne za zależną od witaminy K syntezę białka MGP. Hamuje ono ten niebezpieczny dla zdrowia i życia proces, a ograniczanie ekspresji tej proteiny skutkuje intensywnym zwapnieniem żył oraz innych tkanek miękkich organizmu. Udowodniono, że występowanie witaminy K w organizmie jest ujemnie skorelowane z progresją zjawiska zwapnienia naczyń krwionośnych w czasie.
Aby uniknąć wystąpienia tego niebezpiecznego schorzenia, naukowcy sugerują, aby podawać witaminę w formie K2, ponieważ nie wychwytywana przez wątrobę w takich nakładach jak filochinon, jest rozprowadzana także do innych organów, w ilościach adekwatnych do jej podaży. Przeprowadzono badania, w których podawanie zwierzętom menachinonu MK-4 i warfaryny zapobiegało kalcyfikacji naczyń. Inni uczeni twierdzą, że aby uniknąć powikłań w terapii przeciwzakrzepowej powinno się podawać witaminę MK-7, ponieważ ma ona dłuższy okres połowicznego rozpadu w porównaniu do filochinonu.
2.2. Wpływ na układ nerwowy
Dominującą formą witaminy K odpowiedzialną za prawidłowe funkcjonowanie układu krążenia jest filochinon, natomiast w przypadku układu nerwowego jest nią menachinon MK-4 (zawierający 4 nienasycone reszty izoprenoidowe przy 3. atomie C). Posiada on zdolność do akumulacji w tkance mózgowia. Najwyższy poziom MK-4 odnotowano w śródmózgowiu i rdzeniu przedłużonym, a najniższy (ale wciąż bardzo wysoki na tle pozostałych form witaminy K) w móżdżku, wzgórzu, hipokampie i prążkowiu.
2.2.1. Neurogeneza i wspomaganie pamięci
Witamina K stymuluje proces powstawania nowych komórek nerwowych oraz zapobiega apoptozie istniejących neuronów. Jest to możliwe, dzięki zdolności tego związku do korzystnej regulacji aktywności dwóch białek – Gas6 i proteiny S, odpowiedzialnych za neurogenezę. Udowodniono, że Gas6 przyspiesza wzrost komórek Schwanna (struktur glejowych obwodowego układu nerwowego) oraz aktywuje cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). Stężenie tej proteiny maleje wraz z wiekiem, warunkując osłabienie funkcji poznawczych podczas starzenia się organizmu. Białko S jest ligandem dla tej samej klasy receptorów – kinaz tyrozynowych (TAM), co Gas6 i również chroni neurony przed apoptozą, ale ulega ekspresji w mniejszym stopniu.
Udowodniono, że witamina K odgrywa ważną rolę we wspomaganiu pamięci, szczególnie podczas procesu starzenia się organizmu, ponieważ wykazuje ona zdolność do regulacji aktywności białka Gas6 i proteiny S, odpowiedzialnych za neurogenezę. W wyniku procesu starzenia się zawartość Gas6 ulega obniżeniu. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że wyższe stężenia MK-4 w mózgu są wysoce skorelowane ze wzrostem ilości sulfatydów mielinowych w hipokampie i korze mózgowej starych osobników. Udowodniono, że u zdrowych neurologicznie osób w podeszłym wieku (70-85 lat), wyższa zawartość filochinonu w surowicy była dodatnio skorelowana z lepszą pamięcią (werbalną, epizodyczną).
2.2.2. Działanie neuroprotekcyjne
Stres oksydacyjny jest przyczyną śmierci komórkowej w wielu przypadkach zaburzeń funkcjonowania mózgu (np. w niedotlenieniu okołoporodowym). Udowodniono, że glutaminian i hom*ocysteina są odpowiedzialne za oksydacyjne uszkodzenie niedojrzałych neuronów i oligodendrocytów (komórek glejowych formujących osłonki mielinowe), ponieważ warunkują one spadek wewnątrzkomórkowego stężenia glutationu (istotnego tripeptydowego przeciwutleniacza). Witamina K1 wraz z K2 (MK-4) skutecznie blokują akumulację wolnych rodników i zapobiegają obniżaniu zawartości glutationu w organizmie, przez co hamują śmierć komórek nerwowych spowodowaną stresem oksydacyjnym.
2.2.2.1. Działanie neuroprotekcyjne w patogenezie choroby Alzheimera
Jedną z przyczyn choroby Alzheimera (AD) jest mutacja genów białek: preseniliny i prekursora ß-amyloidu. Pierwsze z nich to składnik kompleksu enzymatycznego γ-sekretazy, który przecina białko prekursorowe amyloidu (APP) w pozycji γ. Miejsce przecięcia APP to głównie pozycja α i γ, zdecydowanie rzadziej ß, w wyniku czego powstaje ß-amyloid złożony z 40, 41 lub 42 reszt aminokwasowych (AA). Zwiększone wytwarzanie formy złożonej z 42 reszt AA, jest bezpośrednią przyczyną AD, ponieważ ma ona tendencję do agregacji i tworzenia złogów uszkadzających synapsy i oligodendrocyty lub powodujących demielinację (utratę otoczki mielinowej wokół aksonu).
To, w jakim stopniu u pacjenta rozwinęła się choroba Alzheimera określa poziom białka – apolipoproteiny E (ApoE) – najbardziej znanego markera AD, występującego w chylomikronach, które to z kolei wiążą w surowicy krwi witaminę K. Istnieje zależność między ilością witaminy K w osoczu oraz izoform ApoE. Ryzyko wystąpienia AD jest dwukrotnie wyższe w obecności allelu epsilon4 (ε4) genu ApoE, który podnosi współczynnik oczyszczania witaminy K w wątrobie, powoduje spadek jej ilości w osoczu oraz wzrost liczby nieukarboksylowanego białka – osteokalcyny. Te przemiany mają znaczny wpływ na aktywność biochemiczną mózgu i wskazują na udział witaminy K w patogenezie AD. Dowiedziono, że występowanie gorszego prognostycznie allelu ε4 było charakterystyczne u osób z niższym stężeniem omawianej witaminy w surowicy krwi.
2.2.3. Regulacja syntezy sfingolipidów
Sfingolipidy są grupą lipidowych pochodnych aminoalkoholu sfingozyny, które uczestniczą w tworzeniu zewnętrznej warstwy błon komórek nerwowych. Głównymi przedstawicielami tych związków są: ceramidy, sfingomieliny, cerebrozydy, sulfatydy i gangliozydy. Witamina K bierze czynny udział we wspomaganiu ich syntezy. Sulfatydy lipidowe są szczególnie wrażliwe na ten związek, ponieważ wykazują one dodatnią, liniową korelację z występowaniem filochinonu oraz stężeniem MK-4 w mózgu. Udowodniono również, że poziom witaminy K jest kilkukrotnie wyższy niż w surowicy krwi. Obecność białek zależnych od witaminy K w ośrodkowym układzie nerwowym świadczy o tym, że odgrywa ona istotną rolę w mechanizmie przekazywania sygnałów oraz metabolizmie lipidów występujących w mózgu.
2.3. Wpływ na układ kostny
Witamina K jest kofaktorem potranslacyjnej γ-karboksylacji reszt Glu do Gla. Do białek zależnych od witaminy K zalicza się m.in. osteokalcynę, białka C, S oraz Z. Osteokalcyna to biochemiczny marker obrotu metabolicznego kości oraz monitorowania skuteczności terapii w schorzeniach układu kostnego. Jeżeli nie posiada ona cząsteczki GLA, nie istnieje możliwość połączenia jej z hydroksyapatytem (nieorganicznym składnikiem) macierzy kostnej. Udowodniono bezpośredni wpływ menachinonu na ekspresję markerów komórek osteoblastycznych, zachodzącej przez aktywację steroidowych i ksenobiotycznych receptorów (SXR – Steroid and Xenobiotic Receptor). Dzięki temu witamina K2 powoduje osteoblastyczne nagromadzenie kolagenu – głównego składnika macierzy pozakomórkowej (ECM, ang. Extracellular Matrix). Regulacja transkrypcji genów kodujących białka matrycy EMC zachodzi w sposób zależny od SXR. Zbyt niska zawartość witaminy K w diecie może obniżać mineralizację kości oraz zwiększać ryzyko złamań i wystąpienia osteoporozy.
2.3.1. Poprawa gęstości kości
Wpływ witaminy K na gęstość mineralną kości ma szczególne znaczenie u kobiet po menopauzie, ponieważ są one istotnie narażone na wystąpienie osteoporozy. W ich przypadku zjawisko to jest wynikiem niedoboru estrogenów – hormonów biorących czynny udział w metabolizmie kości. Przeprowadzono badanie na zwierzętach, u których wywołano postmenopauzalną osteoporozę, usuwając im jajniki. Podawano szczurom menachinon w ilości 50 mg/kg m.c. (masy ciała) i po 2 tygodniach odnotowano zahamowanie spadku liczby beleczek kostnych oraz gęstości mineralnej kości udowej. Porównując wyniki doświadczenia z innymi wynikami badań, w których nie zaobserwowano inhibicji degradacji kośćca po podaniu tej witaminy, stwierdzono, że zjawisko to ma związek z różnicą podaży wapnia wraz z dietą. Inne badania potwierdziły, że podawanie witaminy K szczurom, przez 6 miesięcy, w dawce 30 mg/kg m.c. zapobiega utracie masy kostnej. Udowodniono także, że najkorzystniejszy wpływ na poprawę struktury kości ma jednoczesna kombinacja trzech składników: wapnia, witaminy D3 oraz MK-7. Odnotowano również zahamowanie postępowania ubytków w gęstości mineralnej kośćca (w odcinku lędźwiowym kręgosłupa) wśród osób, u których przeprowadzono zabiegi chirurgiczne, zwiększające ryzyko osteoporozy – w tym przypadku podanie MK-7 wywołało pozytywny efekt. Co więcej, udowodniono, że MK-4 jest w stanie złagodzić ubytki kości wywołane przez kortykosteroidy. Istnieją również naukowe dowody na to, że suplementacja wysokimi dawkami witaminy K zmniejsza ryzyko złamań o połowę, ponieważ ma ona wpływ na syntezę osteokalcyny – białka odpowiadającego za prawidłowe uwapnienie tkanki kostnej.
2.4. Wpływ na układ hormonalny
2.4.1. Podniesienie poziomu testosteronu
Z badań przeprowadzonych na szczurach, którym podawano MK-4 w dawce 75 mg/kg m.c. przez okres pięciu tygodni, wynika, że ta forma witaminy K zwiększa poziom testosteronu niemalże dwukrotnie. W tym samym doświadczeniu badano wpływ filochinonu na poziom testosteronu i nie odnotowano istotnych korelacji. MK-4 uczestniczy prawdopodobnie w odbywającej się w jądrach steroidogenezie (produkcji hormonów steroidowych), a jego suplementacja może odwrócić spadek produkcji testosteronu u starszych osobników. Mechanizm ten jest wynikiem stymulowania przez MK-4 ekspresji enzymu CYP11A (odpowiedzialnego za konwersję cholesterolu do pregnenolonu), dzięki podnoszeniu poziomu fosforylacji kinazy białkowej A – PKA (Protein Kinase A).
